对TNF-α拮抗剂的探讨

供卵试管婴儿成功率大概可达到85%以上，但是对于高龄女性做试管婴儿是有风险的，可能会降低成功率。生殖中心建议您趁年轻早点做试管。

英夫利昔单抗（瑞美康）、阿达木单抗（修美乐）、依那西普（恩立）、重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（益赛普、强克）均为依那西普类似物。 上述药物是根据英国风湿病学会（ of ）的指南推荐的，患有类风湿性关节炎或强直性脊柱炎、炎症性肠病、银屑病的孕妇最迟可在孕30周内停药。 那么这些TNF-α拮抗剂的作用机制、疗效和安全性是怎样的呢？潍坊市人民医院产科 李冉

作用机制

在正常妊娠中，半同种异体胎儿的存活依赖于母体免疫反应的抑制。 这种免疫耐受的特征在于诱导调节性 T 细胞和 Th2 细胞因子反应。 有作者认为，TNF-α可能通过介导血栓形成和炎症反应而导致流产。 实际上，TNF-α 会上调 FGL2（纤维蛋白原相关凝血酶原酶）的表达，这有利于凝血酶合成和纤维蛋白沉积对TNF-α拮抗剂的探讨，以及补体和中性粒细胞的激活，从而导致血管受损。 在流产倾向小鼠模型中，针对 fgl2 的抗体能够阻止自发流产和细胞因子诱导的流产（施用 TNF-α 会导致高流产率）。 反复流产的妇女 TNF-α、TNF-α/IL-10 比率升高，产生 TNF-α 的 CD3+CD4+ 细胞水平升高。 在此背景下，TNF-α拮抗剂被认为具有抗流产作用，并用于治疗复发性流产。

效力

对 75 例反复 IVF 失败（Th1/Th2 细胞因子比值升高，TNF-a/IL-1030.6，IFN-ɣ/IL-1020.5）的患者进行研究，患者分为四组：IVIG + TNF-α拮抗剂+阿司匹林+肝素； IVIG + 阿司匹林 + 肝素； TNF-α拮抗剂+阿司匹林+肝素； 阿司匹林+肝素。 在 IVF 期间，应至少注射一次静脉内免疫球蛋白 (IVIG) (400 mg/kg)。 如果NK细胞在妊娠早期增加，可以加用IVIG注射液。 TNF-α 拮抗剂应在胚胎移植前每 30 天注射两次。 每14天一次，可根据Th1/Th2的比例每3-4周重复注射一次。

结果显示试管三代包成功，IVIG+TNF-α拮抗剂组和单纯TNF-α拮抗剂组的临床妊娠率分别为80%和50%，而单纯IVIG组和阿司匹林+肝素组的临床妊娠率单独为 57%。 , 0% (P 0.05); 胚胎着床率分别为59%、31% VS 47%、0%； IVIG+TNF-α拮抗剂组和TNF-α拮抗剂组的活产率分别为73%、50%。 17例患者接受IVIG+TNF-α拮抗剂+阿司匹林+肝素治疗试管拮抗剂方案，活产率为71%（12/17）VS IVIG+阿司匹林+肝素活产率为54%（20/37），活产率为率高于阿司匹林+肝素组显着增加。

安全

对食蟹猴进行的胚胎-胎儿毒性研究表明捐卵试管,三代试管生双胞胎，在比人类使用的剂量高 100 倍的情况下三代试管包生女孩，不会产生致畸作用。 在TNF-α拮抗剂中，阿达木单抗广泛用于炎症性疾病，有报道称孕妇暴露于TNF-α拮抗剂。 50例接受TNF-α拮抗剂治疗风湿病的孕妇（36例接受依那西普治疗）中，2例出现先天性畸形。 Khan等报道了37例孕妇接受阿达木单抗治疗肠炎，对孕妇和胎儿无不良影响。 截至2015年，在472名使用TNF-α拮抗剂的孕妇中，活产率为85.8%对TNF-α拮抗剂的探讨，并没有增加先天畸形的风险。 然而，在来自 9 个国家的 495 名暴露于 TNF-α 拮抗剂的孕妇和 1532 名未暴露妇女的前瞻性观察队列研究中，暴露组和非暴露组的主要出生缺陷风险分别为 5% 和 5% . 暴露组为1.5%。 基础疾病（炎症性肠病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎）和相关的疾病缓解药物也可能与出生缺陷率增加有关。

阿达木单抗是怀孕期间的 B 类药物。 美国 FDA 和法国致畸药物相关作用国家参考中心允许在怀孕期间使用阿达木单抗。 由于新生儿感染风险增加，TNF-α拮抗剂应在妊娠晚期停止使用。 在这项研究中，在接受阿达木单抗治疗的患者中未发现母婴不良反应。 通过使用不穿过胎盘屏障的同一家族的其他分子包生儿子，例如戈利木单抗或赛妥珠单抗，可以避免在怀孕期间使用 TNF-α 拮抗剂的潜在风险。

那么助孕机构，可能有人会问，既然有研究表明患者使用全名并不会增加胎儿畸形和异常妊娠的风险试管拮抗剂方案，为什么还是不建议全程用药呢？ 因为如果妊娠16周以上使用英夫利昔单抗或妊娠30周以上使用阿达木单抗或依那西普类似物，或多或少可以在新生儿血清中检测到一定浓度的药物。 如果新生儿血清中残留有生物制剂，则在分娩后 7 个月内不应接种活疫苗。 因此试管拮抗剂方案，不建议整个孕期都使用TNF-a抑制剂，不是因为会造成胎儿畸形或异常妊娠，而是为了避免给产后新生儿接种疫苗带来麻烦。

那么这些TNF-α拮抗剂的作用机理、有效性及安全性是怎样的呢？IVIG+阿司匹林+肝素；TNF-α拮抗剂+阿司匹林+肝素；阿司匹林+肝素。mg/kg），如果孕早期NK细胞升高，可追加IVIG的注射，在胚胎移植前30天注射TNF-α拮抗剂两次，每14天一次，根据Th1/Th2比值可每3-4周重复注射一次。TNF-α拮抗剂中，阿达木单抗被广泛用于炎症性疾病，有报道妊娠暴露于TNF-α拮抗剂中。